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Sars-CoV-2 usa estratégia similar à do HIV para infectar células de defesa

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Modelo 3D mostra detalhes da anatomia do Sars-Cov-2
Foto: Reprodução/Visual Science

Modelo 3D mostra detalhes da anatomia do Sars-Cov-2

Agência Fapesp  – Um estudo coordenado por pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e divulgado na plataforma medRxiv traz novas evidências de que o vírus Sars-CoV-2 é capaz de infectar e de se replicar no interior de linfócitos, podendo levar essas células de defesa à morte e comprometer ao menos temporariamente o sistema imunológico.

Segundo os autores, o novo coronavírus atua por um mecanismo semelhante ao do HIV, causador da Aids. Os dois afetam um tipo de linfócito conhecido como T CD4, que é responsável por coordenar a chamada resposta imune adaptativa – auxiliando tanto os linfócitos B a produzirem anticorpos como os linfócitos T CD8 – responsáveis por reconhecer e matar células infectadas – a se proliferarem. Essa coordenação se dá por meio da liberação de moléculas sinalizadoras conhecidas como citocinas.

“Nossos resultados sugerem que, em alguns pacientes, o novo coronavírus pode causar um quadro de imunodeficiência aguda não apenas porque mata parte dos linfócitos T CD4, mas também porque prejudica a função dessas células. Isso faz com que os linfócitos T CD8 se proliferem menos e os linfócitos B produzam anticorpos com menor afinidade e duração. Seria um efeito semelhante ao do HIV, só que agudo”, explica à Agência Fapesp Alessandro Farias , chefe do Departamento de Genética, Evolução, Microbiologia e Imunologia do Instituto de Biologia (IB) da Unicamp, que coordenou a investigação ao lado do professor Marcelo Mori .

As conclusões do artigo, ainda em processo de revisão por pares, estão baseadas principalmente em experimentos com culturas primárias de linfócitos (isolados do sangue de voluntários não infectados e de pacientes com Covid-19) conduzidos no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve) do IB-Unicamp, com apoio da Fapesp.

Na primeira etapa da pesquisa, os pesquisadores incubaram células de doadores saudáveis com o Sars-CoV-2 e acompanharam o que acontecia nas 24 horas seguintes por meio de diferentes técnicas, como hibridização in situ , microscopia eletrônica de transmissão e RT-PCR (a mesma usada para diagnosticar a infecção na fase aguda).

“Fizemos esse ensaio apenas com linfócitos T CD4 e T CD8 por serem os tipos mais diminuídos nos pacientes com Covid-19 grave. As análises confirmaram a presença do novo coronavírus no interior de aproximadamente 40% dos T CD4, sendo que 10% dessas células morreram ao final do período de observação. Os linfócitos T CD8 não foram afetados”, conta Farias.

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Os pesquisadores observaram ainda que a carga viral mais do que dobrou entre as medições feitas duas e 24 horas após o início do teste – sinal de que o vírus estava se replicando nas células em cultura.

O passo seguinte foi analisar com as mesmas ferramentas os linfócitos T CD4 isolados de pacientes diagnosticados com Covid-19 em busca de sinais do Sars-CoV-2. Nas pessoas que apresentavam quadros moderados da doença foram encontrados poucos linfócitos infectados e eles estavam produzindo, como era esperado, a citocina interferon-gama (IFN-γ) – importante para a resposta antiviral. Já nos pacientes graves, além de haver um número muito maior de linfócitos com o vírus, as células estavam produzindo no lugar da IFN-γ a interleucina-10 (IL-10), uma citocina com ação anti-inflamatória. Ou seja, nesses doentes com Covid-19 severa, os linfócitos T CD4 estavam sinalizando para o sistema imune a necessidade de frear o combate ao vírus.

Segundo Farias, isso explicaria por que muitas pessoas nessa condição apresentam alterações na resposta imune adaptativa (aquela que é específica para cada patógeno), como linfopenia (redução na concentração geral de linfócitos no sangue), exaustão de células T e produção comprometida de anticorpos.

“A produção de IL-10 desliga o sistema imune e permite ao vírus permanecer mais tempo no organismo. Por enquanto ainda não é possível saber o que é causa e o que é consequência, ou seja, se esses pacientes evoluíram para a forma grave porque tinham mais linfócitos T CD4 infectados ou o contrário. Mas há uma clara associação entre esses dois fatores”, afirma Farias.

Abrindo passagem

Vários estudos já publicados apontam a molécula ACE2 (enzima conversora de angiotensina 2, na sigla em inglês) como a principal porta de entrada para o SARS-CoV-2 na superfície das células humanas. No entanto, os linfócitos T CD4 sabidamente expressam uma quantidade muito pequena dessa enzima na superfície de sua membrana plasmática, que é recoberta pela proteína que dá nome à célula: a CD4.

Para desvendar a estratégia usada pelo novo coronavírus para entrar nesses linfócitos – que normalmente são refratários à infecção por vírus e bactérias – o grupo da Unicamp realizou dois novos testes com as amostras de doadores saudáveis. No primeiro, antes de colocar o vírus, foram acrescentados na cultura celular anticorpos capazes de neutralizar a proteína CD4. No segundo experimento, foram colocados anticorpos contra a ACE2.

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“Nossa hipótese era de que o Sars-CoV-2 conseguiria entrar na célula usando apenas a CD4, mas quando neutralizamos também a ACE2 a infecção foi totalmente bloqueada. Isso mostra que, mesmo em pequena quantidade, a ACE2 é necessária para a invasão do linfócito”, diz Farias.

Ensaios de interação entre moléculas in vitro revelaram que a proteína de espícula do Sars-CoV-2, aquela que forma a coroa presente na superfície viral, é capaz de se ligar à CD4 do linfócito.

“Acreditamos que o vírus apresenta uma artimanha para entrar nessa célula. Ele usa a proteína CD4 apenas para ficar perto da membrana celular e conseguir localizar a ACE2, que então lhe dá passagem para o meio intracelular”, explica o pesquisador.

Na terceira e última etapa da pesquisa, feita em parceria com o professor da Universidade de São Paulo (USP) Helder Nakaya , os pesquisadores usaram técnicas de bioinformática para reanalisar dados de um estudo publicado por cientistas chineses em maio, na revista Nature Medicine , no qual foi feito o sequenciamento de leucócitos isolados da secreção pulmonar de pacientes com Covid-19 grave por uma técnica conhecida como single-cell sequencing .

“O algoritmo desenvolvido pelo grupo de Nakaya permitiu identificar o genoma viral também nos linfócitos que estavam no pulmão dos pacientes, trazendo um novo nível de evidência e ainda mais confiabilidade para os achados”, afirma Farias.

A pesquisa contou também com a colaboração de pesquisadores da Universidade Estadual Paulista (Unesp), do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz) e do Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino (Idor). 

No momento, o grupo tenta detalhar ainda mais os efeitos causados pela entrada do SARS-CoV-2 no linfócito T CD4. O objetivo é encontrar formas de intervir nesse processo, o que poderia em tese ajudar a combater a infecção.

“Já temos linfócitos isolados de mais de 350 pacientes que pretendemos usar nos experimentos em laboratório e também vamos fazer testes com camundongos geneticamente modificados para expressar a ACE2 humana. Uma das ideias é avaliar o efeito de moléculas capazes de inibir a interação entre a proteína de espícula do vírus e a CD4”, adianta o pesquisador.

O artigo SARS-CoV-2 Uses CD4 to Infect T Helper Lymphocytes pode ser lido em www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.25.20200329v1.full.pdf .

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND . Leia o original aqui .

Fonte: IG SAÚDE

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CoronaVac não pedirá uso emergencial à Anvisa, diz Butantan

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Reprodução/Governo do Estado de São Paulo

Membros do governo e Instituto Butantan recebem insumos da CoronaVac

A autorização temporária de uso emergencial que poderá ser concedida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) às vacinas experimentais contra Covid-19 pode agilizar a distribuição dos imunizantes no Brasil. Apesar da boa notícia, o presidente do Instituto Butantan, Dimas Covas, afirmou que a vacina desenvolvida pela Sinovac não deve pedir a autorização temporária.

De acordo com Covas, o uso emergencial “não faz mais sentido” para o imunizante, já que a vacina está muito próxima de obter o registro definitivo. “Se fosse há um tempo atrás, teria ajudado muito. Neste momento, porém, não acrescenta muito para nós”, comentou. Ele ainda elogiou a medida, reforçando que isso “mostra o compromisso da Anvisa com a vacina”.

Na manhã desta quinta-feira (3), chegou ao Brasil um novo lote de insumos para a produção de 1 milhão de doses da vacina no Instituto Butantan. Segundo a previsão do governador João Doria, uma campanha de vacinação deve ocorrer no estado em janeiro de 2021.

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Fonte: IG SAÚDE

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São Paulo recebe 600 litros a granel da vacina CoronaVac

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Chegou hoje (3) à capital paulista uma remessa com 600 litros a granel da vacina Coronavac, desenvolvida pela farmacêutica chinesa Sinovac em parceria com o Instituto Butantan. Essa quantidade equivale a 1 milhão de doses da vacina. Somada com a primeira remessa de doses prontas, o estado totaliza 1,12 milhão de doses. 

O acordo entre o governo do estado e a Sinovac prevê 46 milhões de doses para São Paulo, sendo 6 milhões já prontas para aplicação e 40 milhões em forma de matéria-prima para produção, envase e rotulagem em fábrica própria do Instituto Butantan.

A vacina a granel foi acondicionada em três embalagens de 200 litros cada, colocados em um equipamento refrigerado a temperaturas de 2 ºC a 8 ºC. A matéria-prima será envasada pelo Butantan em frascos multidoses, conforme a configuração utilizada nas campanhas de vacinação do Programa Nacional de Imunizações (PNI).  O processo de envase desta primeira remessa de insumos deve levar de quatro a sete dias e envolverá, diretamente, cerca de 40 colaboradores do Butantan. A produção será ininterrupta.

A previsão é a de que outras remessas cheguem a São Paulo nas próximas semanas, mas a vacinação deve ocorrer após a comprovação da eficácia com a conclusão da terceira fase dos estudos clínicos e aprovação e registro pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). O resultado de eficácia deve ser anunciado na primeira quinzena de dezembro.

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Edição: Aline Leal

Fonte: EBC Saúde

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